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安諾開年力作:單細胞轉錄組測序登陸Nature子刊

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安諾開年力作:單細胞轉錄組測序登陸Nature子刊

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【摘要】:
X染色體失活(XCI)是指雌性哺乳類細胞中,兩條X染色體的其中之一失去活性的現象,過程中X染色體會被包裝成異染色質,進而因功能受抑制而沈默化。XistRNA是能引發X染色體沈默的長片段ncRNA,盡管Xist對XCI是必要的,但其對胚胎植入前的印記XCI的精確作用尚存爭議。近日,安諾優達與法國居裏所的研究人員對其進行完整探索發現:X染色體失活完全由Xist唯一決定,其劑量補償失敗對植入後胚胎有致命
X染色体失活(XCI)是指雌性哺乳类细胞中,两条X染色体的其中之一失去活性的现象,过程中X染色体会被包装成异染色质,进而因功能受抑制而沉默化。Xist RNA是能引发X染色体沉默的长片段ncRNA,尽管Xist对XCI是必要的,但其对胚胎植入前的印记XCI的精确作用尚存争议。近日,安诺优达与法国居里所的研究人员对其进行完整探索发现:X染色体失活完全由Xist唯一决定,其剂量补偿失败对植入后胚胎有致命性影响。成果发表在国际顶级期刊Nature Structure & Molecular Biology。
 
在哺乳动物中,雄性(XY)和雌性(XX)的性染色体结构的差异会导致剂量补偿策略的演变,其中包括在雌性中发生的X染色体转录沉默。Xist仅在父本的等位基因介导的父本X染色体(paternal X Xp)失活。在小鼠中,X染色体失活首次出现于胚胎植入前阶段,根据报道:Xp 基因的沉默与 Xist 缺失有关。但是前期的研究都是仅对于几个基因的分析。
 
法国居里研究所团队的Maud Borensztein等人利用单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术,在小鼠早期胚胎的不同阶段,对完全依赖于Xist介导的印记XCI进行了完整探索。
 
研究者用scRNA-seq繪制了Xp和Xm染色體的動態表達圖譜。材料來自兩個品系正反交的小鼠F1代胚胎——從2細胞到囊胚期,其中24,499個參考的小鼠基因,其中15,581個基因至少在一個發育階段被檢測到表達,包含580個X染色體基因,最終確認了125個高表達基因。 
 
研究者首先探索了早期胚胎的印記XCI的基因沈默程度和影響因素,結果顯示XCI的基因沈默程度主要影響因素來自其父本和母本的雜交種類,其次是性別,而且性別的差異在32細胞和囊胚期最小,推測原因就來自于XCI引起的劑量補償。 
 
接下来,研究人员探索了XCI发生的时机,发现在8细胞时期X连锁基因表现为明显的母系偏移,直到囊胚期,这种现象越发明显,表明XCI在此时期进行的非常彻底。研究发现:“早期和中期比晚期沉默的基因更倾向于位置上靠近失活中心;这些发现表明在XCI印记期间,Xist RNA扮演重要的早期启动基因的角色。表明XCI的启动由Xist唯一决定。” 
 
爲了探究XCI是否在Xist不表達的情況下還存在,研究者構建了父系Xist敲除(XistpatΔ)模型:“正如預期的,明顯的劑量補償缺失出現在突變體中,在XistpatΔ胚胎中,伴X染色體基因保持明顯的雙等位表達;直到囊胚期,XCI非常徹底地發生在野生型雌性中”。在XistpatΔ雌性囊胚中許多下調的基因與外胚組織的通路,胚胎生長和細胞活性是有聯系的。
 
Maud表示:“XistpatΔ導致的XCI,使幾個多潛能基因的過表達和Rhox5大量的過表達,最終阻礙了外胚的發展。”
 
安諾基因作爲本次研究的核心技術——scRNA-seq提供者,其數據結果在文章中經過綜合分析被證實是准確的。
 
綜合來看,此研究證實啓動印記的X染色體失活完全需要Xist的調控,其劑量補償失敗對植入後胚胎有致命性影響,揭示了早期胚胎發育中基因組和表觀的變化是以X染色體的轉錄沈默爲基礎。